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研究院与医大总医院合作发现白杨素抑制肠癌恶性演进的分子药理机制


作者:tjab 时间:2020-7-2


    结肠癌是一种常见的恶性肿瘤,其转移、血管生成等恶性演进行为受控于上皮-间充质转化(EMT),其驱动因子主要是转录因子和激酶,而由细胞骨架调控蛋白直接驱动EMT的机制目前尚不清晰,也缺乏相关靶点的抗肿瘤药物。近日,由我院与天津医科大学总医院消化内科(天津市消化疾病研究所和天津市消化病学重点实验室)和南开大学药学院组成的联合科研团队,合作在生物医学1区杂志《Theranostics》(IF: 8.579)上在线发表论文《Cartilage oligomeric matrix protein promotes epithelial–mesenchymal transition by interacting with transgelin in colorectal cancer》,报道了软骨寡聚基质蛋白(COMP)与胶转蛋白(TAGLN)相互作用,调节细胞骨EMT促进结肠癌恶性演进的分子机制,并筛选验证高效蛋白互作界面抑制剂白杨素(中药木蝴蝶中主要单体成分),可能成为一种抑制肠癌演进的备选药物。

    软骨寡聚基质蛋白(Cartilage oligomeric matrix protein,COMP)为含有5个分子量为87kD亚单位(755个氨基酸组成)组成的同源五聚体糖蛋白。虽然COMP已知在胶原分泌和纤维形成、软骨细胞增殖和肌腱机械强度方面发挥作用。有文献报道,COMP可通过诱导凋亡抑制因子的表达进而阻止细胞发生凋亡。COMP作为分泌蛋白,也能够促进肿瘤EMT,但其分子机制仍未明。
    课题组通过分析TCGA数据库中结直肠癌患者肿瘤组织和癌旁组织的差异表达基因,运用基因权重共表达网络分析以及临床病理回顾性研究发现,在一部分结肠癌患者的肿瘤组织中COMP表达呈强阳性,且这类患者预后差。在细胞功能水平,COMP可促进肿瘤EMT,动物水平和临床病理水平的数据也支持这一结论。机制研究发现:COMP与细胞微丝结合蛋白TAGLN互作形成蛋白复合体,直接驱动细胞骨架重构促进肠癌发生EMT——这与经典的EMT有一定区别,一般认为EMT赋予肿瘤细胞运动能力主要依赖于中间丝(Vimentin),直接由F-actin相关蛋白驱动的中胚层细胞塑形目前报道很少。COMP选择亚定位于细胞质内并结合于TAGLN/F-actin共同调控骨架运动目前也未见报道,提示分泌性蛋白在分泌前可能也存在不同的生物学功能。
    随后,课题组根据COMP和TAGLN的蛋白互作特点,通过分子对接获得了COMP和TAGLN互作界面的模拟结构,并进一步利用高通量分子虚拟筛选技术得到一系列具有与COMP/TAGLN互作界面结合的天然化学小分子。最终利用生化、细胞功能和动物实验确定并验证了来自天然植物木蝴蝶中的白杨素可抑制COMP与TAGLN互作,进而抑制结直肠癌EMT。
    该研究在分子、细胞、动物和临床病理分析等多个层面对COMP/TAGLN复合体影响细胞骨架的功能进行研究,丰富了肿瘤EMT理论,进一步揭示恶性肿瘤细胞的行为模式,为理解结直肠癌的转移机制,更好的解析临床现象和发现潜在肠癌治疗靶点提供依据。此外,通过分子药物筛选和验证,进一步阐释了中药白杨素的分子药理机制,为中药二次开发和研发新型抗肠癌药物奠定了基础。
    天津医科大学总医院消化内科青年PI仲威龙博士、硕士研究生侯慧勤共为第一作者,天津医科大学总医院王邦茂教授、曹海龙主任医师、天津国际生物医药联合研究院及南开大学药学院杨诚教授、孙涛教授为共同通讯作者。
    研究院与天津医科大学总医院共同搭建创新型科研合作平台,开展多学科转化医学科研攻关和项目合作,打造生物医学成果落地“高速公路”,通过全方位的科研服务,共同推动有价值的科研成果快速应用于临床、服务社会发展。
(高通量药物筛选中心、成药性评价重点实验室)